無數(shù)的研究表明，鼠標壽命的增加很小。大多數(shù)都無法復制，特別是較舊的，在研究界普遍認為必須非常積極地控制意外卡路里限制之前就已經(jīng)發(fā)生過。

如果干預措施使小鼠的飲食減少，那么即使干預措施的毒性中等，它們的壽命也會更長。通過限制生命，對短命物種進行卡路里攝入可以改善健康和長壽，其效果遠大于迄今為止評估的所有其他干預措施。

盡管如此，確實存在可靠地(通常是適度地)減緩短壽命物種衰老的機制，可將新陳代謝調整為更有利的狀態(tài)。許多都與熱量限制有關，其中壓力反應過程被上調，因此得到了很好的研究。

存在許多干預手段來操縱這些機制，但是預計小鼠的可觀結果將轉化為人類的可觀結果，至少對于此類方法而言并非如此。隨著物種壽命的延長，人們對壽命的好處逐漸減少。

這可能是因為饑荒是季節(jié)性的，因此允許通過饑荒在另一側繁殖的進化適應必須與長壽物種成比例地增加壽命。

有趣的是，今天的開放獲取論文中描述的干預是衰老研究領域以外的研究人員意外發(fā)現(xiàn)的。事實證明，與癲癇有關的基因Brd2與許多長壽相關的細胞過程有關。對Brd2的抑制可將鼠標的壽命延長足夠長的時間，以表明這是一種真正的效果，盡管遠低于通過卡路里限制實現(xiàn)的效果。

Brd2單倍劑量不足可延長C57B6 / J小鼠的壽命和健康壽命

盡管人們認為衰老是由分子和細胞損傷的累積效應造成的，但我們偶然發(fā)現(xiàn)，我們開發(fā)用于研究癲癇的Brd2-單倍體不足(Brd2 +/-;表示HET)小鼠模型的壽命比野生型更長( Brd2 + / +;表示為WT)小鼠。在探索BRD2(一種溴結構域(BET)蛋白)易患癲癇的機制中，我們發(fā)現(xiàn)明顯正常的HET不僅壽命更長，而且表現(xiàn)出更健康的衰老表型，包括減少的癌癥發(fā)病率和改善的腎臟與野生型小鼠相比功能更強。

已知有幾種基因和分子過程會影響小鼠的壽命。這些基因中的許多又受Brd2影響。例如，Brd2單倍劑量不足會下調IGF信號傳導，而在熱量受限的小鼠中IGF信號傳導會減少-這是一種飲食干預，可延長壽命。同樣，Brd2單倍體不足會上調Sirtuin途徑中的基因，而Sirtuin途徑的上調會增加壽命。具體而言，Sirtuin 1(SIRT1)及其同源物調節(jié)長壽相關過程，例如DNA修復，基因組穩(wěn)定性，炎癥，細胞凋亡，細胞周期進程和線粒體呼吸。Brd2的表達減少也會增加p53，Nqo1和Hmox1的表達，所有這些都減少了氧化應激。此外，p53的上調可增加基因組穩(wěn)定性，促進DNA修復，并延長壽命。由于Brd2單倍體不足與多個與長壽相關的基因和分子過程有關，因此Brd2的表達減少可能是影響壽命的基本且可遺傳的因素。

在這里，我們顯示在C57B6 / J小鼠中Brd2單倍體不足(Brd2 +/-)延長壽命并增加健康期。在Brd2 +/-小鼠中，壽命延長了23%，相對于野生型動物(Brd2 + / +)，癌癥的發(fā)病率降低了43%。此外，相對于年齡匹配的野生型小鼠，Brd2雜合子顯示出更健康的衰老，包括：改善的梳理，延長的生育期以及缺乏與年齡相關的腎功能和形態(tài)下降。我們的數(shù)據(jù)支持Brd2的單倍劑量不足在促進健康衰老中的作用。我們假設Brd2通過防止分子和細胞損傷的積累來影響衰老。鑒于BET抑制劑開發(fā)的最新進展，我們的研究為測試針對BRD2的藥物提供了動力，以了解和治療/預防與年齡有關的疾病。